La structure d’une protéine de promiscuité aidera à concevoir de meilleurs médicaments

Le transporteur de peptides humains PepT1 transporte les protéines digérées de l’intestin vers la circulation sanguine. PepT1 transporte également de nombreux médicaments, notamment des antibiotiques et des antiviraux. La structure de PepT1 dans l’image est basée sur les entrées PDB : 7PMW,  7PMX, 7PMY et 7PN1. Pendant la digestion, écrit l’EMBL dans un communiqué de presse, les protéines que nous mangeons sont décomposées en plus petits morceaux appelés peptides, qui sont constitués d’acides aminés que notre corps utilise plus tard pour construire ses propres protéines.

Avant que cela ne se produise, les peptides doivent d’abord être transportés de l’intestin vers la circulation sanguine. Cette tâche est effectuée par une molécule appelée peptide transporter 1 (PepT1), qui se trouve dans la membrane cellulaire de la paroi intestinale et déplace de petits peptides à travers la membrane cellulaire.

Dans le corps humain, il existe environ 800 systèmes de transport dédiés à différentes sortes de nutriments. La plupart d’entre eux sont très spécialisés. Par exemple, certains transporteurs de sucre ne peuvent absorber qu’un seul type de sucre. Cependant, PepT1 est différent, il peut transporter presque n’importe quel type de peptide court. Dans le jargon scientifique, cette capacité est appelée « promiscuité ».

De nouvelles possibilités pour améliorer la conception de médicaments

La promiscuité de PepT1 lui permet de transporter non seulement des peptides nutritifs, mais également divers types de médicaments, notamment certains antibiotiques, antiviraux et médicaments contre l’hypertension. Cependant, PepT1 transporte les médicaments moins efficacement qu’il ne transporte de nombreux peptides naturels. En conséquence, seule une fraction des médicaments que nous consommons se retrouve dans notre circulation sanguine. Le reste reste dans l’intestin, ce qui peut entraîner divers effets secondaires.

Voici une vidéo en anglais expliquant ce procédé :

L’augmentation du dosage des médicaments pour compenser un transport inefficace est particulièrement dangereuse dans le cas des antibiotiques, car elle peut conduire à la génération de bactéries résistantes aux antibiotiques.

Actuellement, il est presque impossible de prédire si un candidat-médicament peut traverser la paroi intestinale via ce système de transport. Jusqu’à présent, l’obtention d’un tel médicament a été très difficile. De nombreux candidats-médicaments potentiellement efficaces ont échoué dans les études précliniques parce qu’ils étaient mal absorbés. Avec l’aide des informations structurelles pour PepT1, certains de ces candidats échoués pourraient être repensés afin qu’ils puissent être transportés efficacement par PepT1. De même, de nombreux médicaments existants pourraient être modifiés pour améliorer leur absorption.

Regarder le transporteur stop-motion

La structure moléculaire du PepT1 humain est parmi les plus petites structures déterminées par cryomicroscopie électronique. Il ressemble à une pince ouverte vers l’intérieur de l’intestin. Lorsqu’un peptide se lie à PepT1, la pince se referme autour de celui-ci puis s’ouvre de l’autre côté de la membrane pour le libérer. Les scientifiques ont non seulement déterminé la structure du transporteur, mais l’ont même capturé dans divers états tout au long du cycle de transport.

Les protéines membranaires sont notoirement difficiles à étudier, mais nous espérons que les astuces que nous avons développées pour étudier PepT1 aideront d’autres scientifiques à résoudre les structures de protéines similaires à l’avenir.